耐药性白血病：精准治疗

六分之一的人类癌症具有遗传变异，但很少有研究确定这如何影响治疗结果。该团队试图通过研究影响白血病患者的遗传遗传变异来回答这个问题。2020 年，白血病（血液癌）约占全球所有新发癌症病例的 2.5%，占死亡人数的 3.1%。其中，慢性粒细胞白血病 （CML） 是一种主要影响产生血细胞的骨髓的亚型。

杜克-新加坡国立大学的科学家们与包括新加坡中央医院和杰克逊实验室在内的合作伙伴合作，开发了第一个在东亚地区（包括中国、日本和韩国人）人群中具有共同遗传变异的临床前模型。该地区约有 12% 至 15% 的人携带一种称为 BCL-2 相互作用死亡介质 （BIM） 的蛋白质的遗传遗传变异，这种蛋白质对于调节细胞死亡以消除受损或不需要的细胞至关重要。许多癌症治疗会触发这一过程来破坏肿瘤细胞。

然后，研究人员使用他们专门设计的临床前模型进行了一系列实验，表明这种变异导致 BIM 蛋白的替代版本产生，这反过来又有助于癌细胞逃避细胞死亡。因此，肿瘤细胞存活时间更长，并且能够更积极地增殖，从而导致疾病进展。

慢性粒细胞白血病最常见的治疗方法之一是一类称为酪氨酸激酶抑制剂的药物，其中伊马替尼是使用最广泛的药物之一。然而，具有 BIM 变异的患者通常对伊马替尼反应不佳，因为被治疗杀死的癌细胞较少。

杜克-新加坡国立大学癌症和干细胞生物学项目的研究员、该研究的第一作者 Giselle no 博士说：

“我们发现，与没有 BIM 变异的白血病细胞相比，具有 BIM 变异的白血病细胞具有更高的存活率。具体来说，这些细胞对伊马替尼通常诱导的细胞死亡具有抵抗力。这种抵抗力使白血病发展得更积极。

为了更深入地研究起作用的机制，该团队使用先进的分析技术来研究不同的癌细胞如何依赖各种蛋白质生存。共同第一作者、杜克-新加坡国立大学癌症和干细胞生物学项目的研究员 Yu Mengge 博士说：

“我们发现具有 BIM 变异的白血病细胞在很大程度上依赖于一种叫做 MCL-1 的蛋白质来维持生命。这一重要发现揭示了这些伊马替尼耐药癌细胞的潜在脆弱性，可以采用新的、更有效的治疗方法来靶向。

杜克-新加坡国立大学癌症和干细胞生物学项目的临床科学家、该研究的资深作者 Ong Sin Tiong 教授说：

“根据我们了解到的情况，我们尝试了一种将 MCL-1 阻滞剂与伊马替尼相结合的新疗法。结果令人鼓舞，因为这种组合在杀死耐药白血病细胞方面比单独使用伊马替尼更有效。这表明靶向 MCL-1 可以帮助解决在 BIM 变异的慢性粒细胞白血病患者中发现的耐药性，从而减少疾病进展的机会。

对于具有这种变化的患者来说，这一发现可能会改变游戏规则。

杜克-新加坡国立大学副教授 Charles Chuah 是新加坡中央医院和新加坡国家癌症中心血液科的高级顾问，他合作开展了这项研究。他说：

“尽早获得正确的癌症治疗对于改善患者预后和生活质量至关重要。鉴于 BIM 变异在东亚人群中普遍存在，了解其对癌症治疗的影响至关重要。我们的研究结果表明，在诊断时对这种变异进行基因检测可以通过识别可能从更积极的治疗中受益的患者来改善结果。

这些发现可能对其他癌症产生重大影响，例如某些类型的肺癌，其中治疗是通过触发 BIM 蛋白杀死肿瘤细胞进行的。科学家们希望在这一领域进行进一步的研究，将精准医疗的好处带给更多的患者。

杜克-新加坡国立大学是医学教育的全球领导者和生物医学研究强国，将基础科学研究与转化知识相结合，以更好地了解常见疾病，并开发新的治疗方法，以改善新加坡及其他地区人民的生活。